У позвоночных мы видим возрастание, от низших к высшим, объема мезенхимы и более раннее ее появление в онтогенезе (исключение — селяхии, у которых мезенхима появляется рано и она обильна; эта черта приобретена, видимо, ими независимо, а предки амниот соответствующего уровня организации ее не имели).
Причем уже у круглоротых мы видим развитую эктомезенхиму. Если учесть также ископаемых бесчелюстных, то оказывается, что у бесчелюстных уже имеются все производные эктомезенхимы [Лопашов, 1945]. В том числе у них имеется серия эктомезенхимных опорных тканей: рыхлая соединительная, хрящевая и костная (дентин).
Эктомезенхима — особый зачаток. Например, только она компетентна образовать хрящевую капсулу зачатка внутреннего уха, энтомезенхима (мезодермальная) заменить ее в этом не может [Сидоров, 1937]. Разнообразие тканевых производных эктомезенхимы у бесчелюстных означает, что этот зачаток более древний, чем самые примитивные краниоты. Его появление надо отнести к стадии бесчерепного предка позвоночных. Подобного рода животные с кожным скелетом действительно существовали [Jefferiss, 1980].
В эволюции позвоночных часть эктомезенхимных тканей подвергается субституции сходными энтомезенхимными тканями. Субституция дентина мезодермальной костной тканью хорошо прослеживается в чешуе ископаемых и современных рыб. Пигментные клетки (также — производное нервного гребня) гораздо шире распространены в соединительной ткани у низших позвоночных, чем у высших. Возможно, это отражает и более широкое участие эктомезенхимы в формировании соединительной ткани у низших позвоночных.