Орбели настойчиво выступал за превращение эволюционной физиологии в самостоятельную дисциплину.
Это не означает, однако, что он противопоставлял ее остальной физиологии. Появление эволюционной физиологии он рассматривал как новый этап развития физиологии в целом. Целью эволюционной физиологии является не только проникновение в прошлое, но и предвидение будущего. Эволюционная физиология должна опираться на совокупность методов исследования. Первый метод — сравнительно-физиологический. С его помощью можно выяснить, как осуществляется данная функция у различных представителей животного царства.
Второй метод — эмбриофизиологический. Здесь прослеживается развитие данной функции в онтогенезе. При этом Орбели рекомендовал исследовать эмбриофизиологическим методом представителей различных филетических линий, сопоставлять и объединять оба названных метода. Эти методы должны использовать и патологический материал, и экспериментальный прием искусственного разобщения частей, позволяющий наблюдать возврат к более раннему этапу эволюционного прогресса. Основной предпосылкой и руководящей нитью исследований по эволюционной физиологии Орбели считал принцип целостности организма и принцип единства организма и среды.
Как совершается эволюция функций, каким закономерностям подчиняется физиологическая эволюция? Орбели пришел к заключению, что прошлые, филогенетически древние функциональные отношения не уничтожаются в ходе эволюции и продолжают сохраняться в организме. Старые функциональнее отношения лишь угнетаются, затормаживаются новыми отношениями, как бы упрятываются за них. Другой вывод Орбели состоял в том, что многое в эволюционном процессе решается однажды и окончательно. Настойчиво проводилась им мысль о необходимости сближения эволюционных направлений. Создание эволюционной физиологии он связывал с использованием методов не только физиологических, но и биохимических, морфологических и даже из области психологии. В комплексном использовании методов и подходов Орбели видел залог создания более полной и адекватной картины развития органического мира.