Опираясь на свои исследования по редукции органов, Северцов сформулировал принцип субституции функций, который не сводится к принципу субституции органов Клейненберга.
Как установил Северцов, функция органа предка, эволюирующего путем субституции функций, замещается у потомков биологически ей равноценной функцией, выполняемой другим органом, расположенным в другом месте тела и развившимся из другого зародышевого зачатка. Принцип субституции функций помогает уяснить многие случаи редукции и многие случаи филогенетических преобразований вообще. Северцов иллюстрирует его случаем удлинения тела и редукции конечностей у безногих ящериц: свойственная предковой форме ходьба на лапках постепенно заместилась новой функцией — ползанием на брюхе с помощью позвоночника, ребер и туловищной мускулатуры.
Процесс этот не подводится под принцип субституции органов Клейненберга, так как в этом случае происходит замена одного органа другим, выполняющим ту же функцию, что и замещаемый орган. Не может быть он подведен и под принцип Федотова, так как и в этом случае один орган замещается другим, выполняющим аналогичную функцию. Принцип Дорна утверждает, что при смене функций происходит вытеснение главной функции какой-нибудь второстепенной в пределах одного органа, и, следовательно, тоже не объясняет приведенного случая. Принцип субституции функций Северцов распространял не только на эволюцию метамерных органов. С его помощью он объяснил и некоторые другие процессы, в частности переход защитной функции от волосяного покрова к сдою подкожного жира при перемещении наземных млекопитающих в водную среду (киты).
Сопоставление принципов Клейненберга, Федотова и собственного принципа субституции функций позволило Северцову высказать убеждение, что все они представляют собой проявление одной общей закономерности — общего принципа субституции.