Хотя синтез генетики и дарвинизма сложился в конце 20-х—первой половине 30-х годов, его общебиологическое значение не было сразу столь очевидным.
Многие генетики по-прежнему отводили мутационному процессу ведущую роль в эволюции и отодвигали значение естественного отбора на второй план. Серьезные трудности возникли в эволюционной интерпретации данных по экспериментальному мутагенезу. В частности, в опытах с Drosophila было получено множество мутантных форм, но, как правило, с пониженной жизнеспособностью, а то и летальных. Отсюда, казалось бы, вытекал вполне логичный вывод о том, что большинство мутаций должно элиминироваться отбором.
Вероятность же появления благоприятной мутации оставалась очень низкой. Кроме того, искусственные мутации были получены в весьма специфических экспериментальных условиях, и было неизвестно, существуют ли подобные условия в природе. Все это вселяло сомнение в понимание роли мутационного процесса в создании изменчивости природных популяций как материала, пригодного для работы естественного отбора, и в конечном итоге порождало скептическое отношение ко всей мутационно-селекционной теории. Необходимы были новые фактические данные и новое толкование вопроса об эволюционной роли мутагенеза.
Шмальгаузен не только активно внедрял в эволюционную теорию и всю биологию достижения союза генетики и дарвинизма, но и сам разработал ряд фундаментальных генетико-эволюционных представлений. Во всех трудах по эволюционной теории Шмальгаузен защищал и развивал дарвиновский тезис о том, что «наследственная изменчивость есть необходимое условие эволюции, но не ее движущая сила». Далее он писал: «Только при вмешательстве процесса естественного отбора начинается подлинное творчество новых форм жизни на базе материала, подготовленного изменчивостью и наследственностью, скрещиванием и изоляцией» (1939, с. 36).